Lopende projecten 

Op dit moment (2014/2016) steunt Care4BrittleBones de volgende onderzoeksprojekten:

1. NEDERLAND: VU Medisch Centrum (Dr. F. van Dijk): Behandeling OI

Het doel is om een nieuwe behandeling voor OI te komen, gericht op het onderliggende genetische defect. Het merendeel van de mensen met OI heeft een mutatie in het COL1A1 of het COL1A2 gen. Deze genen zorgen voor de aanmaak van het eiwit collageen type I dat vooral in botten, pezen en ligamenten voorkomt. In mensen met ernstige OI wordt vanwege een mutatie in het COL1A1 of COL1A2 gen afwijkend collageen type I geproduceerd door de osteoblasten, de botvormende cellen. Dit leidt tot een afwijkende botstructuur, hetgeen resulteert in de vele botbreuken. In het VUmc laboratorium zijn veel fibroblasten (huidcellen) aanwezig van mensen met OI omdat daar de laboratoriumdiagnostiek voor OI plaatsvindt. Ons plan is om het defecte gen uit te schakelen middels een nieuwe technologie, de ZFN (zinc finger nuclease) technologie. Deze enzymen kunnen het gemuteerde gen geheel uitschakelen. Omdat een gen altijd twee kopieën heeft, zal het niet-gemuteerde gen normaal collageen type I kunnen produceren, niet gehinderd door de productie van abnormaal collageen type I. Vervolgens worden de fibroblasten met specifieke kweekmethoden en reagentia omgezet in osteoblasten. Deze osteoblasten worden in de bloedcirculatie gebracht waarbij de verwachting is dat ze naar de botten zullen gaan alwaar ze normaal collageen type I zullen produceren. Iets wat vooral bij mensen met een ernstig type OI, zo dringend noodzakelijk is. Een zeer belangrijk voordeel is, dat het de eigen cellen van mensen met OI zullen zijn die gemodificeerd en teruggeplaatst zullen worden waardoor de kans op een ernstige afweerreactie, geminimaliseerd wordt. De ZFN technology werkt, dat is inmiddels duidelijk geworden in de wetenschappelijke literatuur. Ook het kweken van fibroblast naar osteoblast lukt, zo blijkt in ons laboratorium. Wij willen graag de ZFN technology aanschaffen om de werkzaamheid voor de behandeling van OI te onderzoeken. Wij zullen dat eerst op celniveau doen en in geval van goede resultaten zullen muisstudies en uiteindelijk klinische trials volgen.

 

 

2. DENEMARKEN: Aarhus University Hospital (Prof. Bente Langdahl): Onderzoek Bisfosfonaten

Osteogenesis Imperfecta (OI) is een zeldzame erfelijke ziekte gekenmerkt door verminderde botkwaliteit, significant verhoogd risico op fracturen, en daarmee het veroorzaken van pijn in de botten en mogelijk verminderde kwaliteit van leven. Bot versterkende farmaceutische behandeling is beschikbaar en wordt veel gebruikt voor de behandeling van Osteoperose, maar weinig studies zijn uitgevoerd waarbij het effect is gemeten van de behandeling van die medicatie bij patiënten met OI. Een van de redenen waarom er een gebrek aan bewijs voor de behandeling in OI is dat het een zeldzame ziekte is. Patiënten worden daarom zeer verschillend in verschillende landen behandeld, meestal gebaseerd op persoonlijke ervaringen. Daarom willen wij een internationale, multi-centre studie uitvoeren met deelnemers uit verschillende Europese landen om het effect van twee bot versterkende medicijnen in OI te onderzoeken. Tachtig volwassen patiënten worden opgenomen in de studie en gerandomiseerd voor behandeling met één van beide bot versterking geneesmiddelen Teriparatide of Zoledroninezuur of een placebo.

 

 

 

3. PORTUGAL: University of Lisbon (Prof. Luísa Barros): Pain Less - OI Youngsters take control

Ons doel is om een direct beschikbare evidence-based programma ter beschikking te stellen dat kan worden gebruikt door een groot aantal jonge patiënten met OI. Ons doel is om het zelfmanagement van de pijn te bevorderen en daarmee verhoging van het welzijn, de perceptie van de controle en de mate van autonomie van deze patiënten. Vergelijkbare programma's zijn met succes gebruikt bij adolescenten met andere chronische aandoeningen waarbij pijn een belangrijk symptoom is. Online interventies voor de behandeling van chronische pijn bieden een aantal verschillende voordelen ten opzichte van meer traditionele methoden van interventie. Ze zijn kosteneffectief en toegankelijk voor een groot aantal onderwerpen. Ze kunnen vooral aantrekkelijk zijn voor mensen die face-to-face psychologische interventies vanwege stigma-zorgen vermijden en ze zijn gemakkelijk en toegankelijk en 24 uur p.d. beschikbaar vanaf elke locatie met een computer en internetverbinding. Het gebruik van dit programma zal professionals ook helpen om de voortgang van hun jonge patiënten te monitoren en vast te stellen als iemand een meer geïndividualiseerde en op maat gesneden interventie nodig heeft. Als de proef succesvol zal zijn, kan het programma ook gemakkelijk worden gebruikt bij volwassen patiënten.

 

 

 

4. ITALIË: University of Pavia - Biochemistry Unit (Prof. Antonella Forlino): Gene/cellular therapy

De focus van dit project is de ontwikkeling van gen-therapie voor de klassieke dominante vorm van de aandoening Osteogenesis Imperfecta (OI). Een gevalideerd muismodel van een klassieke vorm met een specifieke mutatie in het gen COL1A1 zal hierbij gebruikt worden. Een manier om het gen met de mutatie uit te schakelen zal geoptimaliseerd worden om toegepast te kunnen worden op de fibroblasten (huidcellen) met de mutatie. Van deze huidcellen zullen middels specifieke methodes pluripotente stamcellen gemaakt worden die vervolgens bij muizen in de baarmoeder teruggeplaatst worden. Pluripotente stamcellen kunnen osteoblasten (botvormende cellen) worden maar dit proces zal ook nog eens met specifieke stofjes gestimuleerd worden. Als deze aanpak slaagt in het muismodel is dat een belangrijke ontdekking en is de weg vrij om deze aanpak ook voor klinische trials met OI patiënten te gaan gebruiken met als belangrijkste bron de huidcellen van OI patiënten.

 

 

 

 

 

 

 

5. NEDERLAND: Isala – Klinieken (A. Harsevoort): OI en vermoeidheid

Het lijkt er op dat mensen met OI meer vermoeidheid ervaren dan de reguliere populatie. Met het toenemen van de leeftijd, lijken deze vermoeidheidsklachten toe te nemen. Het Expertisecentrum OI gaat daarom door middel van een "app" uitzoeken of er een aantoonbaar verband is tussen OI en vermoeidheid. Op basis van de uitkomsten van het onderzoek zal er een uitspraak gedaan worden over de relatie tussen OI en vermoeidheid. Deze inzichten kunnen helpen om nieuwe behandelprotocollen te ontwikkelen en hiermee de kwaliteit van leven voor deze groep mensen te verbeteren.


 

  

6. DUITSLAND: Universiteit Köln (O. Semler): Een alternatief voor Bisfosfonaten? Denosumab

De meeste kinderen met OI worden tegenwordig met Bisfosfonaten behandeld. Er zijn echter vraagtekens bij de langetermijn werking van dit medicijn. Daarom wordt wereldwijd ook gekeken naar mogelijke alternatieven. Dr. O. Semler, een kinderarts die leiding geeft aan het grootste OI kenniscentrum van Duitsland heeft inmiddels in een klinische studie kunnen bewijzen, dat kinderen met Type VI OI ook door Denosumab (een speciale antibody therapie) kunnen worden behandelt in plaats van Bisphosphonaten. De studie, die Care4BB ondersteunt, heeft als doel uit te zoeken, of Denosumab ook voor andere Types OI werkt. Door onze bijdrage kan het verkrijgen van resultaten van deze studie ca. 12 maanden worden versneld.


 

 

 

 

7. ZWEDEN: Karolinska University Hospital Stockholm (Cecilia Götherström) Stamcel-Onderzoek
De huidige behandeling van OI is met name gericht op het verlichten van de symptomen. Om de oorzaak van OI direct aan te pakken is voortgang in de genetica nodig. In Zweden is bij een kind met een zware vorm van OI inmiddels een vernieuwende stamcel therapie gestart. Speciale bindweefsel-stamcellen worden gebruikt om gezond collagen in het lichaam aan te maken. Het is inmiddels aangetoont, dat het aantal breuken door elke behandeling is vermindert en de heling van de fractuur is verbeterd. Ook is de groei toegenomen door de behandeling. Het bedrag van Care4BB zal ervoor zorgen, dat kan worden onderzocht, waar exact de stamcellen in de genetische code terecht zijn gekomen. Hiervoor wordt botmateriaal onderzocht door middel van een wereldwijd unieke lasertechniek, doorgevoerd in een gespecialiseerd bedrijf in Oostenrijk.


 

 

 

 

8. NEDERLAND: VUMC (Dr. Gerard Pals en Dr. Dimitra Micha): Het identificeren van collageen bevorderende verbindingen voor de behandeling van Osteogenesis Imperfecta (OI) middels het richten op collageen deficientie.

Dit project concentreert zich voornamelijk op het meest voorkomende OI type I, wat veroorzaakt wordt door een HI (haploinsufficiency) mutatie in COL1A1 resulterend in verminderde collageen aanmaak. Naar verwachting is het stimuleren van collageenproductie in deze patientengroep zeer gunstig. Daarnaast zouden deze verbindingen ook een therapeutisch effect kunnen hebben in patienten met OI type IV. Verhoogde exprssie van normaal collageen kan het fenotype verbeteren in patienten met een milde variant van OI type IV.

 

 

 

9. SPANJE: Universiteit van Valencia (Prof. Juan Alberto Sanchis en Dr. Markus Bastir): driedimensionale geometrische morfometrie van de thorax en ademhalingsspieren van Osteogenesis Imperfecta (OI) patiënten.

Een van de minst onderzochte aspecten van OI is de invloed van wervelkolomdeformaties en thoracale botstructuren op het ademhalingsstelsel en zijn functioneren. Dit ondanks het feit dat pulmonale complicaties één van de voornaamste doodsoorzaken is binnen OI patienten. De respiratoire problemen van OI patienten worden meestal toegeschreven aan de aanwezigheid van ernstige scoliose en ribfracturen, hoewel ze ook te maken hebben met de aanwezigheid van ernstige restrictieve longaandoeningen als gevolg van een thoracale botdeformiteiten. Ernstige ribdeformaties in type III OI patienten veroorzaken een grote beperking in de functie en coordinatie van de ademhalingsspieren, wat zich resulteert in zeer inefficiente ventilatie. Om die reden is een vergelijking in driedimensionale geometrische morfometrie tussen OI type III patienten en gezonde controles bevorderlijk voor het begrip van verschillende manieren van zowel thoracale als diafragmatische ademhaling en hun relatie met de vorm van de thorax.

 

10. SPANJE: Ziekenhuis-kliniek voor biomedisch onderzoek, Barcelona (Eva Gonzalez-Roca): de rol van parental mosaïcisme in de transmissie van ziekteveroorzakende mutaties in patienten met Osteogenesis Imperfecta (OI).

De meerderheid van OI patienten van europese afkomst dragen mutaties in de genen van COL1A1 en COL1A2, welke coderen voor procollageen α1 en α2 eiwitten. Deze mutaties worden normaal gesproken doorgeerfd vanuit een aangedane ouder, maar ontstaan soms nieuw in een patient (een ‘de novo’ mutatie). Er is een tussenvorm beschreven in families waar meer dan één aangedaan kind met OI Type II zijn beschreven. In deze gevallen droegen sommige ouders de mutaties van hun kinderen, maar in lage allelfrequenties. Sterker nog, sommigen van hen vertoonden milde kenmerken van OI, wat suggereert dat zelfs kleine hoeveelheden abnormale collageenproductie kan leiden tot ziekte. Het doel van ons onderzoek is om vast te stellen of somatisch mosaïcisme een rol speelt in het doorgeven van ziekte veroorzakende varianten van ouders aan OI typen van hun aangedane kinderen anders dan type II en of dit een rol speelt in het veroorzaken van OI wanneer mosaïcisme aanwezig is.

  

 

 

 

De volgende Proposal ronde
De volgende Proposal ronde zal in het tweede kwartaal van 2017 bekend gemaakt worden.